Au centre de l'intrigue du premier volet, nous retrouvons à nouveau Joel et Ellie plus déterminés que jamais à éradiquer les infectés jusqu'au dernier. Se déroulant à nouveau dans un monde post apocalyptique, le duo toujours aussi soudé devra prendre les décisions qui s'imposent afin de survivre un seul jour de plus à cette pandémie.

Les évènements de The Last of Us Part II prennent place dans un monde post-apocalyptique, où une pandémie de cordyceps a tué une grande partie de l'humanité, le reste de la population subsistant tant bien que mal parmi les infectés.

Le jeu se déroule en grande partie à Seattle, ainsi qu'à Jackson et à Santa Barbara.

Dans le jeu, le joueur est amené à rencontrer plusieurs factions, chacune ayant des coutumes et une manière de fonctionner qui lui sont propres. Il sera également amené à se battre face aux infectés, des humains atteints et contrôlés par le cordyceps.