Sept ans ont passé depuis Le Silence des agneaux. Depuis, Hannibal Lecter vit sous nom d'emprunt à Florence, en Italie, où le faux docteur, vrai serial killer, mène la grande vie.
Sur ses traces, Clarice Sterling, agent modèle du FBI. Mais elle n'est pas la seule à le pister : Mason Verger, une des premières victimes d'Hannibal Lecter, attend sa vengeance.
La lutte peut-elle être égale entre cet homme cloué à son lit d'hôpital, accroché à son respirateur artificiel, qui tente de tirer parti de toutes les potentialités d'Internet pour mener sa traque, et le redoutable Lecter ?